1976/77 entstanden nach dem Vorbild der Moskauer Helsinki-Gruppe mehrere andere gleichartige Organisationen in der Sowjetunion: die Ukrainische Helsinki-Gruppe, die Litauische Helsinki-Gruppe, die Georgische Helsinki-Gruppe und die Armenische Helsinki-Gruppe. Später überschritt die Bewegung auch die Grenzen der UdSSR. Noch heute ist die Internationale Helsinki-Föderation eine der bekanntesten und bedeutendsten Vereinigungen für die Verteidigung der Menschenrechte weltweit.
Das Wirken der Moskauer Helsinki-Gruppe traf auf starken Widerstand der Machtorgane. Schon am 15. Mai 1976 wurde Orlow vom KGB vorgeladen. Ihm wurden eine Verwarnung verlesen und mögliche Konsequenzen seiner angeblich „rechtswidrigen Tätigkeit“ angedroht; die sowjetische Nachrichtenagentur TASS verbreitete unverzüglich im Ausland eine Meldung mit dem unmissverständlichen Titel „Warnung an einen Provokateur“ (Predupreždenie provokatoru).
Juri Orlow war ab sofort ständiger und demonstrativ offener Überwachung ausgesetzt und wurde immer wieder zu Verhören vorgeladen. Im Januar 1977 wurde in seiner Wohnung eine Hausdurchsuchung durchgeführt. Dessen ungeachtet setzte er sein Wirken fort, unterschrieb Briefe zur Verteidigung von Andersdenkenden, nahm an Treffen der sowjetischen Sektion von Amnesty International teil, war Mitautor von Appellen zur Verteidigung von verfolgten Autoren der tschechoslowakischen Charta 77, der Mitglieder des polnischen „Komitees zu Verteidigung der Arbeiter“ (KOR) sowie des jugoslawischen Schriftstellers Michail Michajlow.
Am 10. Februar 1977 wurde Orlow verhaftet und in ein Untersuchungsgefängnis Lefortovo des KGB überstellt. Im Verlauf des Ermittlungsverfahrens, das sich über ein ganzes Jahr hinzog, wies er jede Schuld von sich und unterstrich den Wahrheitsgehalt der Veröffentlichungen der Moskauer Helsinki-Gruppe.
Vom 15. bis 18. Mai 1978 wurde über den Fall Orlow, der nach Paragraf 1 des Artikels 70 Strafgesetzbuch der RSFSR angeklagt war, vor dem Moskauer Stadtgericht verhandelt. Orlow verweigerte ein Schuldeingeständnis und wurde zu sieben Jahren Lagerhaft mit strengem Regime und zu fünf Jahren Verbannung verurteilt. Am Tag der Urteilsverkündung versammelten sich vor dem Gebäude des Gerichts zirka 200 Personen. Andrei Sacharow, Jelena Bonner und andere wurden verhaftet weil sie versuchten, in den Verhandlungssaal vorzudringen. Zur Verteidigung des Verurteilten wurde eine internationale Kampagne organisiert, an der sich herausragende Wissenschaftler und Personen des öffentlichen Lebens in den USA, Großbritannien, Frankreich, der Bundesrepublik und der Schweiz beteiligten.
Gleich nach der Ankunft in den Permer Lagern erklärte Orlow, dass er Mitglied der Moskauer Helsinki-Gruppe bleiben würde und beabsichtige, die Rolle eines Beobachters einzunehmen. Hierbei handelte es sich keineswegs um ein Lippenbekenntnis: Der Bericht der Moskauer Helsinki-Gruppe „Die Situation politischer Häftlinge in den Lagern der UdSSR“ (O položenii zaključënnych v lagerjach SSSR) vom 25. April 1979 wurde auf der Grundlage eines Textes von Orlow und anderen politischen Gefangenen zusammengestellt.
Trotz Behinderungen durch die Lagerleitung setzte Orlow seine wissenschaftliche Arbeit in Haft fort und versuchte, die Ergebnisse nach draußen weiterzuleiten.
Juri Orlow wurde 1978 von Andrei Sacharow für den Friedensnobelpreis vorgeschlagen. 1979 verlieh ihm die Internationale Liga für Menschenrechte ihre Medaille. Im gleichen Jahr wurde ihm insgeheim der Titel des korrespondierenden Mitgliedes der Akademie der Wissenschaften der Armenischen SSR entzogen. Die Verbannung im Anschluss an seine Haft verbrachte Orlow in der Sowjetrepublik Jakutien.
Am Vorabend des Treffens von Michail Gorbatschow und Ronald Reagan Ende September 1986 im isländischen Reykjavik wurde bekannt gegeben, dass die UdSSR dem Austausch Orlows gegen einen Mitarbeiter des sowjetischen Geheimdienstes, der in den USA inhaftiert war, zustimme. Orlow wurde mit dem Flugzeug nach Moskau gebracht und drei Tage lang intensiv im Lefortovo-Gefängnis verhört. Durch Beschluss des Präsidiums des Obersten Sowjets verlor er die sowjetische Staatsbürgerschaft, welche er erst im August 1990 zurückerhielt. Am 5. Oktober 1986 wurde Orlow in die USA ausgewiesen (wo er 1993 die amerikanische Statsbürgerschaft erhielt).
Im Ausland nahm er an den Treffen der Konferenz über Sicherheit und Zusammenarbeit in Europa (KSZE) 1986 und 1988 in Wien, 1989 in Paris und 1991 in Moskau teil und organisierte Kampagnen zur Verteidigung sowjetischer politischer Häftlinge. Ende 1986 wurde Orlow zum Ehrenvorsitzenden der Internationalen Helsinki-Föderation ernannt. Ab Juni 1989 fuhr Orlow regelmäßig in die Sowjetunion. 1989 appellierte er an die demokratischen Kräfte, nach dem Vorbild der polnischen Solidarność eine Massenpartei zu gründen. Er unterstützte Boris Jelzin aktiv in den Jahren 1990 und 1991 und nahm an den Aktivitäten der 1989 reaktivierten Moskauer Helsinki-Gruppe teil. Später veröffentlichte er seine Erinnerungen (Deutsch „Ein russisches Leben“, 1992) und wirkte auch an Dokumentarfilmen über die sowjetische Dissidentenbewegung mit. Neben seinem gesellschaftlichen Wirken widmete sich Orlow vor allem seiner wissenschaftlichen Arbeit: Seit 1987 war er Physikprofessor an der Cornell University in Ithaca im US-Bundesstaat New York, wo er später auch als Emeritus lehrte.
Juri Orlow starb am 27. September 2020 in den USA.